El análisis del perfil transcriptómico a nivel de célula única revela un papel patogénico de las células T CD4+ citotóxicas en la arteritis de células gigantes

Elio G. Carmona, José Luis Callejas-Rubio, Enrique Raya, Raquel Ríos-Fernández, Gonzalo Villanueva-Martín, María C. Cid, José Hernández-Rodríguez, Esteban Ballestar, Bernd Timmermann, Norberto Ortego-Centeno, Javier Martin y Ana Márquez.

Relevancia: Journal of Autoimmunity. Este trabajo de investigación se ha publicado en la revista Journal of Autoimmunity, con un índice de impacto (IF) de 12.8 y posicionada en el primer decil de la categoría de Inmunología (posición 14 de 161)

RESUMEN

La arteritis de células gigantes (GCA) es una vasculitis sistémica crónica caracterizada por la inflamación de los vasos sanguíneos, que da lugar a complicaciones graves como el aneurisma aórtico o la ceguera. Esta vasculitis presenta una etiología compleja en la que la interacción entre factores genéticos y ambientales da lugar a una respuesta inmunitaria aberrante contra la pared de los vasos, lo que provoca inflamación y remodelación vascular. Las células T CD4+ desempeñan un papel crucial en este proceso inflamatorio, representando el tipo celular dominante en las lesiones vasculíticas de estos pacientes. En los últimos años, los estudios genéticos e inmunológicos han permitido comprender mejor la patogénesis de la GCA. Sin embargo, aún estamos lejos de conocer los mecanismos implicados en la inflamación que se produce en esta enfermedad.
El objetivo de este estudio fue delinear exhaustivamente el papel de las células T CD4+ en la patogénesis de la GCA mediante el análisis de su transcriptoma a nivel de célula única en pacientes en dos estados clínicos diferentes de la enfermedad, activo y en remisión. Nuestros resultados revelaron una expansión de los linfocitos T CD4+ citotóxicos (CTLs) en pacientes con GCA activa, que expresaban niveles más altos de genes citotóxicos y quimiotácticos en comparación con los pacientes en remisión e individuos sanos. Los genes expresados de forma diferencial en las CTLs de pacientes activos estaban enriquecidos en vías relacionadas con la apoptosis mediada por granzimas, la inflamación y el reclutamiento de diferentes tipos de células inmunológicas. El análisis de reutilización de fármacos basado en los genes diferencialmente expresados priorizó el medicamento maraviroc, dirigido a las CTLs, como potencialmente útil para tratar esta vasculitis. Además, se encontró una disminución de las células T reguladoras (Tregs) efectoras en pacientes con GCA, las cuales mostraban una menor expresión de genes implicados en su actividad supresora.
A través del primer atlas de células individuales de linfocitos T CD4+ de pacientes con GCA, hemos redefinido el papel de este tipo celular en esta vasculitis, revelando una posible contribución de las CTLs CD4+ a la inflamación y la remodelación vascular y abriendo nuevas posibilidades terapéuticas. Además, nuestros hallazgos respaldan un defecto cuantitativo de las Tregs en pacientes con GCA y muestran por primera vez una alteración de los genes involucrados en las funciones reguladoras de estas células.

Figura: a) Diseño del estudio del transcriptoma de células T CD4+ a nivel de célula única de pacientes con arteritis de células gigantes (GCA) en la fase activa de la enfermedad, pacientes en remisión e individuos sanos. (b) Visualización de los datos del transcriptoma a nivel de célula única. Se identificaron 13 clusters correspondientes a seis subtipos de células T CD4+, naive (TN), memoria central (TCM), memoria efectoras (TEM), GZMK+, citotóxicas (CTLs) y reguladoras (Tregs). (c) Porcentaje relativo de cada subtipo de células T CD4+ entre el total de células en pacientes activos, en remisión y controles sanos. (d) Genes implicados en quimiotaxis y citotoxicidad diferencialmente expresados en CTLs de pacientes de GCA activos (izquierda) y genes implicados en la función supresora diferencialmente expresados en Tregs de pacientes de GCA (derecha).

https:// doi: 10.1016/j.jaut.2023.103124

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37952293/